近日，香港大学李嘉诚医学院黄建东讲授团队调解朱轩讲授、袁国勇讲授共同缔造了一款针对耐药金黄色葡萄球菌的疫苗，其效率近日发表于好意思国国度科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)赵小贝，题为“Conserved moonlighting protein pyruvate dehydrogenase induces robust protection against Staphylococcus aureus infection”。
由于抗生素的恒久耗损，多重耐药细菌对东谈主类健康的危害日益露馅。鉴于现时日益严重的耐药性，寰宇卫生组织(WHO)列出了亟需优先攻克的条目病原菌名录ESKAPE，金黄色葡萄球菌即在此名录中。把柄WHO 2022 年的数据，在寰球所有感染金黄色葡萄球菌的患者中，感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的占比中位数水平依然达到了 35%。仅 2019 年一年，金黄色葡萄球菌感染就形成寰球卓越100 万东谈主蚀本。为了支吾 MRSA 感染难以诊治的窘境，以前几十年，臆测东谈主员一直在试图缔造针对金黄色葡萄球菌的疫苗。联系词无论基于哪种战略或靶点绸缪的疫苗，最终齐会以无法明慧金黄色葡萄球菌感染、无权臣疗效的结局告终。
不同于传统的毒素因子或名义抗原，该臆测发现了一种保守的兼职卵白(moonlighting protein)丙酮酸脱氢酶E2亚基(PDHC)在小鼠及新西兰兔感染模子中对明慧金黄色葡萄球菌感染有用。兼职卵白这一术语指的是单个卵白质不错具有两种致使多种功能。此前臆测标明金黄色葡萄球菌愚弄丙酮酸脱氢酶E2亚基来拦截宿主体内巨噬细胞的激活，从而达到逃匿宿主免疫拆除的地点。
迫切发现及亮点
1. 丙酮酸脱氢酶E2亚基在金黄色葡萄球菌菌株中保守性极高
丙酮酸脱氢酶复合物在所有生物体的能量产生中起着中枢作用。联系词金黄色葡萄球菌的 PDHC 与东谈主类 PDHC 的序列归并性仅为 20%。相背，金黄色葡萄球菌 PDHC 的卵白质序列与芽孢杆菌属和土芽孢杆菌属中的 PDHC 具有高度同样性，归并性卓越 80%。此外，金黄色葡萄球菌的 PDHC 在所有金黄色葡萄球菌菌株（包括临床分手株）中高度保守，序列归并性卓越 99%。这些发现隆起了 PDHC 在金黄色葡萄球菌物种内的保守性，标明其具有动作金黄色葡萄球菌感染疫苗候选物的后劲。
图1：免疫丙酮酸脱氢酶E2亚基在金黄色葡萄球菌菌株中具有极高序列保守性。
2. PDHC在小鼠体内教训厉害的体液和细胞反馈
免疫导致小鼠血清样本中出现厉害的 PDHC 特异性 IgG 反馈。联系词，当对血清进行与东谈主类细胞的交叉反馈测试时，未检测到诱骗信号，标明 PDHC 特异性 IgG 不与东谈主类细胞中的 PDHC 对应物诱骗。此外，组织病理学分析自大，与未接种疫苗的小鼠比拟，接种疫苗的小鼠各式组织中莫得较着的病理变化或免疫细胞浸润。流式细胞术分析标明，与对照组比拟，PDHC 免疫小鼠脾脏中 CD4+ 和CD8+ T 细胞在用 PDHC 再行刺激后产生 IFN-γ 的比例更高。IL-17A 主要由 CD4+ T 细胞在再行刺激后分泌。这些发现标明，金黄色葡萄球菌的 PDHC 可在小鼠中激发浩大的体液和细胞免疫反馈。
图2：免疫丙酮酸脱氢酶E2亚基大概在动物模子中教训高水平体液和细胞免疫，以此来拆除金黄色葡萄球菌的感染。
3. PDHC大概在小鼠体内激活γδ T细胞，使其具有更强的细胞杀伤及免疫转变作用。
该臆测发现PDHC的免疫保护力在γδ T细胞缺失的转基因小鼠中权臣裁汰。通过RNA测序发现免疫组小鼠体内的巨噬细胞和中性粒细胞大概被γδ T细胞激活，使其具有更强的细胞杀伤及免疫转变作用。同期，免疫组小鼠体内的γδ T细胞也处于更高的激活状况，具有权臣擢升的细胞杀伤及分泌细胞因子/趋化因子的才略。
图3：γδ T细胞对疫苗的效果起决定性的作用。
4. 丙酮酸脱氢酶E2亚基大概在事前感染过金黄色葡萄球菌的小鼠中产生有用的免疫力。
最近好意思国臆测东谈主员提议金黄色葡萄球菌疫苗之是以失败，是因为它们只可激活东谈主体内早已存在的、对金黄色葡萄球菌的体液免疫。该团队提议了一种逃匿此前依然存在的免疫思绪、使疫苗线路效劳的念念路：疫苗失效是因为其采取的要素免疫原性很强，激活了浩大的免疫挂牵；淌若采取免疫原性稍弱的抗原，即“次显性抗原”（subdominant antigen）制备疫苗，就可能惩办这一问题。黄建东团队在本臆测中发现免疫丙酮酸脱氢酶亚基E2相宜次显性抗原的圭臬，动物执行纵容自大无论小鼠此前是否构兵过金黄色葡萄球菌，丙酮酸脱氢酶E2亚基齐大概产生有用的免疫力。
图4：丙酮酸脱氢酶E2亚基大概在事前感染过金黄色葡萄球菌的小鼠中产生有用的免疫力。
鉴于抗生素耐药性要挟不休升级以及随之而来的寰球医疗支拨增多，金黄色葡萄球菌疫苗的缔造靠近要紧挑战。最近，东谈主们发当代谢酶复合物丙酮酸脱氢酶 E2 亚基（PDHC）不错通过拦截小鼠的巨噬细胞活化而线路免疫逃匿剂的作用。PDHC 是一种兼职卵白，由于其在各式金黄色葡萄球菌菌株（包括临床分手株）中的序列保守性，是金黄色葡萄球菌的生机疫苗候选物。与很多分手株中缺失的潘顿-瓦伦丁白细胞毒素 (PVL) 等毒素不同，PDHC 在本臆测分析的所有金黄色葡萄球菌菌株中阐述出卓越 99% 的序列归并性。此外，金黄色葡萄球菌 PDHC 的卵白质序列与其东谈主类对应物仅有简易 20% 的归并性。卵白质思绪分析标明，针对金黄色葡萄球菌 PDHC 产生的抗体不会与东谈主类细胞发生交叉反馈。组织病理学分析也标明，PDHC疫苗接种不会引起小鼠主要组织的任何病理变化。此外，免疫后未不雅察到泻肚，这标明PDHC教训的免疫反馈不太可能龙套小鼠共生菌的生态。该臆测不仅更进一步佐证了金黄色葡萄球菌疫苗缔造失败的原因，也提供了一个全新的疫苗靶点，为后续临床历练提供了坚实的临床前数据。此臆测由香港大学李嘉诚医学院汪晓雷博士，博士臆测生窦颖、硕士臆测生胡景初、臆测助理陈恺晴共同完成。
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